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本书将临床试验的历史分为三个阶段。

第一个阶段是临床试验方法学的发展历史，即智慧之路的部分。临床

试验方法学发展的历史，也就是随机对照双盲临床试验的发展历史。

第二个阶段是临床试验伦理与法规的发展历史，即苍穹之下的部分。

梳理出美国现代药品注册管理的三大标志性法规的诞生历程和基本内容，

以及从《纽伦堡公约》《赫尔辛基宣言》《贝尔蒙公告》《CIOMS》等临床试验伦理原则的标志性法规文件,直到“临床试验的圣经”——GCP的最终产生。

第三个阶段是临床试验产业化和工业革命的发展历史，即工业之路的部分。首次提出并阐述了临床试验行业三次工业革命的历史背景与内涵，并展望了临床试验行业的发展未来。

希望本书能打开一扇窗，带您领略临床试验的风光。

第一篇 智慧之路

一、神农尝百草 / 003

二、从希波克拉底到阿维森纳 / 008

三、詹姆斯·林德和伟大的坏血病试验 / 013

四、神奇的安慰剂效应 / 018

五、安慰剂的历史浮沉 / 023

六、蒙上你的眼睛 / 027

七、从“双盲”到“三盲” / 032

八、随机化的起源 / 036

九、肺结核和伟大的链霉素试验 / 040

十、重复见真知 / 044

十一、回到真实世界 / 049

第二篇 苍穹之下

十二、《丛林》与《纯净食品和药品法案》/ 057

十三、“磺胺”与《食品、药品和化妆品法》/ 062

十四、“反应停”与《科夫沃-哈里斯修正案》/ 066

十五、医生审判与《纽伦堡法典》/ 071

十六、《赫尔辛基宣言》在1964 / 077

十七、《赫尔辛基宣言》在1975 / 083

十八、塔斯基吉梅毒试验 / 089

十九、贝尔蒙报告 / 091

二十、药物临床试验质量管理规范（GCP）的诞生 / 100

第三篇 工业革命

二十一、临床试验工业革命1.0 / 107

二十二、GCP的国际化及ICH-GCP / 112

二十三、ICH-GCP的核心原则 / 117

二十四、临床试验的全球化 / 124

二十五、CIOMS登场 / 129

二十六、坚持还是妥协，《赫尔辛基宣言》走进21世纪 / 135

二十七、临床试验工业革命2.0 / 140

二十八、新时代，新设计 / 146

二十九、在阳光下博弈 / 151

三十、开始的结束：临床试验工业革命3.0 / 157

附录：《赫尔辛基宣言》2013年版 / 162

专有名词汉英对照 / 171

临床试验历史大事记 / 182

参考文献 / 182

后记 / 184

郑航，天津大学卫生事业与药事管理专业博士，重庆医科大学药学院副教授。长期致力于临床试验政策、法规、伦理与管理的研究，曾在国内外医药企业从事药品注册与临床试验管理工作多年。（邮箱：scnczh1979@sina.com）

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一个人最大的无知在于不承认自己的无知，中世纪的西方就是如此。它是多个世纪以来对任何形式的科学试验起强烈阻碍作用的关键因素。希波克拉底或盖伦各自提出了一套古典西方医学理论，分别是体液学说和气质学说。它们作为所谓的“真理”，为大学教授们所阐述，并从一本教科书抄录到另一本，在这些“真理”指导下产生的各种疗法，也被世代沿袭。

走出无知的第一步是认识并承认自己的无知。为了认识到进行对照试验的必要性，就必须对旧的理论和实践提出怀疑，并且承认无知。医师必须承认自己不知道是新疗法好，还是旧疗法好，并且愿意接受任何的试验结论。然而，专家和医生们往往为了维护自己的权威，不断地在捍卫这些“真理”的地位，并且不愿怀疑自己，不愿承认无知。

另外，这也涉及伦理和技术的问题。医生认为必须用最好的方法治疗患者，这是理所当然的。如果对部分患者停用可能有益的旧疗法，而针对新的疗法展开试验，医患双方都会认为这是不道德的，并且存在很大的安全风险。而这里面的伦理和安全风险问题，远远不是那时候的伦理学发展以及技术发展水平可以解决的。

于是，万古如长夜，在等待一盏明灯。

单盲的设置源于对安慰剂效应的认知和控制，而双盲的设置是基于对研究者或者医生的态度和选择偏倚的控制，这里也有一个理论的根源，就是“霍桑效应”。

1924年11月，以哈佛大学心理学家乔治 · 埃尔顿 · 霍桑（George Elton Mayo）为首的研究小组对霍桑电气公司进行了现场研究，试图通过改善工作条件与环境等外在因素找到提高劳动生产率的途径。但是很遗憾，不管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直未见上升。后来他们历时9年，通过试验和研究发现，人的工作业绩不仅受到外在因素的刺激，更受自身主观上激励因素的影响。

就霍桑试验本身来看，当6个女工被抽出来成为一组的时候，她们就意识到了自己是特殊的群体，是这些专家一直关心的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍努力地工作，以证明自己是优秀并且值得关注的，从而引起工作投入度和工作绩效的上升。

这种由于研究者的原因引起受试者心理改变，进而导致行为结果改变的现象，后来被社会心理学家称为“霍桑效应”。也就是说，那些意识到自己正被别人观察的个人，具有改变自己行为的倾向。

“霍桑效应”诞生于社会心理学领域，后来被引入流行病学。在流行病学研究中，“霍桑效应”是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其自身行为的一种趋向，与他们接受干预措施的特异性无关。具体到一个临床试验中，“霍桑效应”表现为研究者对自己感兴趣的试验组的研究对象较对照组更为关心，而受到关照的研究对象由此而产生某种心理变化，进而改变了他们的行为，这往往会夸大治疗效果。

因此，在临床试验中，如果我们没有在研究设计的时候就采取一些措施避免“霍桑效应”的影响。那么研究结果中试验组和对照组的差别很可能就是研究的干预措施效应和“霍桑效应”的总和，从而夸大了干预措施的治疗效应。

双盲试验的方法正是通过让受试者和观测者都被“蒙”上了眼睛，从而有效地避免“安慰剂效应”和“霍桑效应”对试验结果评估的影响，在对照比较的基础上排除主观因素的干扰，向求得客观世界的真理进一步靠近。

人类穷其一生追求真理的过程，有时仅是为了克服自身的破坏作用，从而让真理自然地显现。

我们的先民以无数人参与试错甚至以付出生命为代价，发现了食物的药用功效和毒性，逐渐积累起了对药物的原始认知，进而把药物从食物中分离出来，形成了一个独立而具体的概念。

有了「药物」这样一个明确的概念，渐渐地，就开始出现了「神农氏」这样的人。他们承担起主动寻找和确证药物的责任，以不怕牺牲的大无畏精神，以身试药，将一些具有某种功效而无毒的植物甚至动物固定下来，并且按照用途予以分门别类，用于治病救人，形成了最早的传统药学和传统医学。

这个主动寻药、证药的过程，也就类似于现在药物研发的过程了。而「神农氏」们的药物研发手段就是「尝百草」，亲身去体验百草的价值和毒性。这些「神农氏」们既是新药研发的研究者，又是志愿者；既是临床用药的药师，又是医生，他们集四大角色于一身。

「神农尝百草」实现了把观察的主体从被动转向主动，把观察的方向从往回看转到向前看，走出了药物临床试验的第一步。符合药物临床试验的基本定义，即在人体（患者或健康志愿者）中进行以确定药物疗效与安全性为目的的研究。因此，「神农尝百草」就成了原始的药物临床试验的象征。

书籍介绍

本书将临床试验的历史分为三个阶段。

第一个阶段是临床试验方法学的发展历史，即智慧之路的部分。临床

试验方法学发展的历史，也就是随机对照双盲临床试验的发展历史。

第二个阶段是临床试验伦理与法规的发展历史，即苍穹之下的部分。

梳理出美国现代药品注册管理的三大标志性法规的诞生历程和基本内容，

以及从《纽伦堡公约》《赫尔辛基宣言》《贝尔蒙公告》《CIOMS》等临床试验伦理原则的标志性法规文件,直到“临床试验的圣经”——GCP的最终产生。

第三个阶段是临床试验产业化和工业革命的发展历史，即工业之路的部分。首次提出并阐述了临床试验行业三次工业革命的历史背景与内涵，并展望了临床试验行业的发展未来。

希望本书能打开一扇窗，带您领略临床试验的风光。